Het begrijpen van de neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan gedragsaanpassing is cruciaal voor het ontwikkelen van effectieve strategieën om cognitieve disfuncties te behandelen. Recent onderzoek heeft de rol van specifieke hersenverbindingen, met name die tussen de mediale prefrontale cortex (mPFC) en de mediale dorsale thalamus (MDL), onderzocht in het aanpassen van gedrag na fouten. Dit artikel duikt dieper in de bevindingen van dit onderzoek, met behulp van data uit diverse experimenten.
De Zelfgestuurde Vijfkeuze Seriële Reactietijd Taak (SP-5-CSRTT)
De zelfgestuurde vijfkeuze seriële reactietijd taak (SP-5-CSRTT) werd gebruikt om het gedrag van ratten te evalueren. Deze taak is ontworpen om verschillende aspecten van cognitieve controle te meten, waaronder reactietijd, accuraatheid en de capaciteit om zich aan te passen aan veranderende omstandigheden.
De operante box, de CombiCage, is verbonden met de thuiskooi van het dier via een polymeerbuis. De vier mogelijke reacties van een rat tijdens een proef zijn gedefinieerd als: een premature reactie vóór het begin van de cue, een incorrecte of correcte reactie na de cue, of een gebrek aan reactie (weglating).
Gedragsprestaties en reactietijden
De gedragsprestaties en reactietijden werden beïnvloed door het variëren van de vertraging tussen de proeven en de duur van de cue. In de variabele vertragingstest werden willekeurig variërende vertragingen van 5 s, 7,5 s en 12,5 s toegepast. De resultaten toonden variaties in het percentage correcte, premature en incorrecte reacties, alsook in de weglatingen en correcte reactietijden.
Hetzelfde gold voor de variabele cue-duurtest, waarbij de cue-duur varieerde tussen 1 s, 0,5 s en 0,2 s. De data lieten zien dat de prestaties en reactietijden significant werden beïnvloed door deze variaties.
Aanpassing van aandacht en impulscontrole
Aandachtsprestaties, impulscontrole en reactietijden pasten zich trial-to-trial aan. Er werd geanalyseerd hoe de vertraging of cue-duur van de vorige proef (t-1) de uitkomst en de correcte reactietijd van de huidige proef (t) beïnvloedde.
De prestaties in proeven die volgden op proeven met een vertraging van 5 s, 7,5 s en 12,5 s werden geanalyseerd. Vergelijkbare analyses werden uitgevoerd voor proeven die volgden op cues met een duur van 1 s, 0,5 s of 0,2 s. De resultaten suggereren dat de prestaties zich trial-to-trial aanpassen.
Verder bleek dat de prestaties na moeilijke proeven gedurende de gehele sessie van 2,5 uur met variabele vertraging verbeterden. Hetzelfde effect werd waargenomen bij sessies met variabele cue-duur. Er werd ook onderzocht hoe de vertraging of cue-duur van de vorige proef de prestaties en correcte reactietijd van de huidige proef beïnvloedde, specifiek voor moeilijke proeven.
Gedragsveranderingen na fouten
De prestaties namen af en de reacties vertraagden na fouten. Er werd geanalyseerd hoe de uitkomst van de vorige proef (t-1) de uitkomst en reactietijd van de huidige proef (t) beïnvloedde. Gedragsmatige uitkomstparameters en correcte reactietijd werden geanalyseerd na een correcte proef, een premature reactie, een incorrecte proef of een weglating in de vorige proef.
Dit werd gepresenteerd voor zowel de variabele vertragings- als de variabele cue-duur sessies. De resultaten toonden aan dat fouten in de vorige proef leidden tot verminderde prestaties en langere reactietijden in de daaropvolgende proef.
Er werd ook een correlatie onderzocht tussen de correcte reactietijd en weglatingen. De analyse toonde een positieve correlatie tussen weglatingen en correcte reactietijd, wat impliceert dat langere reactietijden geassocieerd zijn met een grotere kans op het missen van de cue.
Expressie van remmende DREADD-receptoren
De expressie van de remmende hM4D(Gi) DREADD-receptor werd onderzocht in specifieke prefrontale projectiepopulaties. Dit experimentele ontwerp omvatte de expressie van de remmende hM4D-receptor specifiek in mPFC-projectieneuronen. Histologische voorbeelden toonden de verspreiding van de virusexpressie en het aantal mCherry-positieve cellen.
Deze experimenten werden uitgevoerd voor dieren die hM4D-receptoren tot expressie brachten in neuronen in de dorsale mPFC die projecteren naar de MDL, DMS, MDM en VMS. De resultaten van deze analyses werden gekwantificeerd en vergeleken.
Chemogenetische inactivatie van mPFC-MDL-neuronen
Chemogenetische inactivatie van MDL-projecterende mPFC-neuronen beïnvloedde de post-error adaptieve controle van reacties. Het experimentele ontwerp omvatte de expressie van de hM4D(Gi) DREADD-receptor specifiek in MDL-projecterende neuronen en de toediening van verschillende doses CNO. De analyse richtte zich op prestaties (% correct), correcte reactietijd of weglatingen na foutieve of correcte proeven.
In de variabele vertragingssessies verhoogde CNO de post-error reactietijden specifiek na foutieve proeven en veroorzaakte het een grotere toename in weglatingen in vergelijking met na correcte proeven. In de variabele cue-duur sessies veranderde CNO de gedragsreactie na foutieve proeven niet significant.
Verder werd onderzocht hoe prestaties of reactietijd werden beïnvloed na een proef met een willekeurige vertraging of cue-duur. CNO veranderde de gedragsreactie na een vertraging of cue-duur niet.
| Parameter | Conditie | MDL | MDMeYFP (thalamus) | DMS | VMS | MDMeYFP (striatum) | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| % Correct na fout variabele cue-duur | Saline | 47.6 ± 11.8 | 40.49 ± 9.44 | 59.12 ± 11.39 | 52.98 ± 5.81 | 53.77 ± 8.52 | 65.91 ± 8.36 |
| CNO5 | 43.14 ± 14.44 | 41.1 ± 10.67 | 58.65 ± 10.28 | 51.55 ± 5.38 | 52.34 ± 11.66 | 63.66 ± 7.03 | |
| CNO10 | 38.54 ± 12.71 | 38.2 ± 13.33 | 60.59 ± 12.18 | 51.87 ± 4.23 | 49.46 ± 9.30 | 62.50 ± 6.60 | |
| Correcte reactietijd (s) na fout variabele cue-duur | Saline | 0.99 ± 0.22 | 1.08 ± 0.32 | 0.74 ± 0.19 | 1.24 ± 0.15 | 1.21 ± 0.31 | 1.07 ± 0.16 |
| CNO5 | 1.03 ± 0.23 | 0.99 ± 0.25 | 0.75 ± 0.19 | 1.20 ± 0.15 | 1.17 ± 0.30 | 1.06 ± 0.17 | |
| CNO10 | 1.04 ± 0.24 | 1.01 ± 0.30 | 0.72 ± 0.18 | 1.20 ± 0.14 | 1.14 ± 0.32 | 1.08 ± 0.12 | |
| % Correct na fout variabele vertraging | Saline | 56.56 ± 10.98 | 55.84 ± 8.56 | 66.11 ± 12.88 | 69.08 ± 4.41 | 59.66 ± 7.05 | 67.84 ± 9.65 |
| CNO5 | 58.69 ± 13.79 | 48.81 ± 9.29 | 68.06 ± 11.92 | 66.55 ± 5.14 | 58.81 ± 8.84 | 66.78 ± 9.89 | |
| CNO10 | 50.94 ± 13.57 | 49.74 ± 11.38 | 68.72 ± 11.58 | 65.55 ± 7.18 | 60.52 ± 7.84 | 65.62 ± 6.73 | |
| Correcte reactietijd (s) na fout variabele vertraging | Saline | 1.02 ± 0.18 | 1.19 ± 0.30 | 0.82 ± 0.22 | 1.24 ± 0.15 | 1.31 ± 0.37 | 1.12 ± 0.18 |
| CNO5 | 1.04 ± 0.18 | 1.10 ± 0.23 | 0.83 ± 0.22 | 1.19 ± 0.16 | 1.25 ± 0.28 | 1.11 ± 0.14 | |
| CNO10 | 1.14 ± 0.19** | 1.14 ± 0.25 | 0.83 ± 0.21 | 1.17 ± 0.12 | 1.22 ± 0.29 | 1.09 ± 0.16 |
Hypothetisch netwerk
Er wordt een hypothetisch netwerk voorgesteld dat de gedragsveranderingen na mPFC-MDL-remming verklaart. In normale situaties handhaaft de wederzijdse mPFC-MDL-connectiviteit een regelrepresentatie voor het reageren op een proef in de 5-CSRTT. Reacties worden geleid via projecties van de dorsale mPFC rechtstreeks naar de thalamus en motorische cortex (M1).
Inhibitie van MDL-projecterende neuronen in de mPFC vermindert de mPFC-output naar de thalamus en verandert waarschijnlijk de lokale connectiviteit in de dorsale mPFC via wederzijdse verbindingen vanuit de MDL. Verminderde of verstoorde output van de dorsale mPFC naar de thalamus en M1 kan leiden tot langere reactietijden, meer weglatingen en minder premature reacties.