Aromatisch aminozuur decarboxylase (AADC) is een cruciaal enzym dat een sleutelrol speelt in de biosynthese van belangrijke neurotransmitters zoals dopamine, noradrenaline, adrenaline en serotonine. Het is het laatste enzym in de synthese van serotonine en dopamine, en dopamine is op zijn beurt de precursor voor norepinefrine en epinefrine. Deficiëntie van AADC leidt tot een tekort aan deze biogene amine neurotransmitters, wat resulteert in een reeks ernstige neurologische en ontwikkelingsstoornissen.
Wat is AADC deficiëntie?
AADC deficiëntie is een zeldzame, ernstige, genetische neurometabole aandoening. Het wordt gekenmerkt door klinische manifestaties die gerelateerd zijn aan de verstoorde synthese van dopamine, noradrenaline, adrenaline en serotonine. De wereldwijde incidentie van deze aandoening is nog niet volledig bekend.
Klinische Manifestaties en Symptomen
De symptomen van AADC deficiëntie manifesteren zich doorgaans in de zuigelingentijd. Vroege tekenen omvatten:
- Spierhypotonie (lage spierspanning)
- Oculogyrische crises (onvrijwillige, langdurige oogbewegingen)
- Ontwikkelingsachterstand
Hoewel deze symptomen vaak vroeg optreden, sluit het ontbreken ervan de diagnose niet uit. Bijkomende kenmerken van de ziekte kunnen zijn:
- Thermoregulatiestoornissen (problemen met het reguleren van de lichaamstemperatuur)
- Autonome disfunctie (verstoringen in het autonome zenuwstelsel)
- Slaapstoornissen
- Dystonie (onvrijwillige spiersamentrekkingen)
- Verstopte neus
- Voedingsproblemen
- Intellectuele achterstand
De leeftijd waarop de eerste symptomen beginnen, varieert van de neonatale periode tot ongeveer 12 maanden, met een gemiddelde van 2 tot 3 maanden. De meerderheid van de gepubliceerde patiënten ervaart een ernstig fenotype met aanzienlijke motorische ontwikkelingsstoornissen. Sommige patiënten vertonen echter een mild tot matig fenotype, waarbij ze in staat zijn zelfstandig te lopen en functioneel onafhankelijk te zijn in dagelijkse activiteiten. Er wordt gesuggereerd dat de symptomen met de leeftijd kunnen evolueren.
Diagnostiek
De diagnose van AADC deficiëntie wordt gesteld door middel van:
- Bepaling van biogene aminen in cerebrospinaal vocht (CSV).
- Meten van de enzymactiviteit in plasma.
- Mutatieanalyse van het DDC-gen.
AADC deficiëntie kan klinische symptomen vertonen die overlappen met andere primaire aandoeningen van het metabolisme van biogene aminen, zoals deficiënties van tetrahydrobiopterine (BH4). Deze moeten in een eerste stap worden onderscheiden door middel van biochemisch onderzoek van CSV.
Prenatale Diagnostiek
Een biochemische prenatale diagnose is mogelijk door de bepaling van 3-O-methyldopa (3-OMD), 5-hydroxytryptofaan (5-HTP) en L-DOPA in vruchtwater of foetaal plasma. Indien beide causale genetische varianten van de ziekte bekend zijn, is genetische analyse van chorionvilli of van cellen uit vruchtwater de meest betrouwbare methode voor prenatale diagnostiek.
Genetica en Overerving
Aromatisch L-aminozuur-decarboxylase (AADC) wordt gecodeerd door het gen DDC, dat zich op chromosoom 7p12.2-p12.1 bevindt. Het gen bestaat uit 15 exons die coderen voor een eiwit van 480 aminozuren. Het overervingspatroon van AADC deficiëntie is autosomaal recessief. Dit betekent dat wanneer beide ouders onaangetaste dragers zijn, er een risico van 25% is om de ziekte aan hun nakomelingen door te geven.
Behandeling en Management
De behandeling van AADC deficiëntie is een uitdaging, aangezien de symptomen vaak refractair zijn, vooral in ernstige gevallen. Een complex behandelingsregime is vereist, dat kan omvatten:
- Dopamine-agonisten
- Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers)
- Pyridoxinefosfaat (actieve vorm van vitamine B6)
- Anticholinergica
- Anti-epileptica
Daarnaast worden verschillende ondersteunende therapeutische benaderingen aanbevolen, zoals fysiotherapie en logopedie.
Gentherapie
In klinische onderzoeken heeft gentherapie veelbelovende resultaten laten zien. Het heeft geleid tot klinische verbetering, waaronder een verminderde frequentie van oculogyrische crises, herstel van lichaamsgewicht en verbetering van het vermogen om te zitten, wandelen en praten gedurende een periode van vijf jaar. Gentherapie voor AADC deficiëntie omvat de MR-geleide directe afgifte van AAV2-AADC aan dopaminerge neuronen in de middenhersenen.
Experimentele gentherapie biedt kinderen een nieuwe kans op leven.
Prognose
De prognose van AADC deficiëntie is sterk afhankelijk van de ernst van de ziekte. Er is geen duidelijke correlatie tussen genotype en fenotype, hoewel sommige mutaties geassocieerd zijn met een ernstig fenotype. AADC deficiëntie is een levenslange ziekte die levenslang beheer en regelmatige follow-up in een kinderneurologisch centrum vereist, uitgevoerd door een multidisciplinair team.
Enzymologie en Regulatie
Aromatische L-aminozuur decarboxylase gebruikt pyridoxaal fosfaat (PLP), de actieve vorm van vitamine B6, als cofactor. PLP is essentieel voor het decarboxyleringsmechanisme. Het enzym is actief als een homodimeer. AADC heeft verschillende herkenningsplaatsen voor proteïnekinase A (PKA) en proteïnekinase G (PKG), met residuen die potentiële fosfaatacceptoren zijn. In vitro studies hebben bevestigd dat zowel PKA als PKG AADC kunnen fosforyleren, wat resulteert in een significante toename van de activiteit. Bovendien is aangetoond dat dopamine receptor antagonisten de AADC-activiteit in knaagdier modellen verhogen, terwijl activering van sommige dopamine receptoren de AADC-activiteit onderdrukt.
In de normale synthese van dopamine en serotonine is AADC niet de snelheidsbepalende stap. Echter, bij mensen is AADC ook het snelheidsbepalende enzym in de vorming van sporeneamines (trace amines).
Onderzoek en Screening
Biochemische correlatie is belangrijk voor de diagnose. Het wordt voorgesteld om in sommige screeningprogramma's voor pasgeborenen metingen van 3-O-methyldopa (3-OMD) in gedroogde bloedvlekken te implementeren. Erfelijkheidsadvies dient te worden aangeboden aan familieleden die risico lopen.
De immunohistochemische studies hebben aangetoond dat AADC tot expressie komt in verschillende neuronale celtypen, zoals serotonerge en catecholaminerge neuronen. Neuronen die AADC uitdrukken, maar niet worden beschouwd als klassieke monoaminerge celneuronen, worden "D-cellen" genoemd. Cellen die immunoreactief zijn voor AADC zijn ook gevonden in het menselijke hersenstam, waaronder gepigmenteerde cellen die typisch als catecholaminerg worden aangemerkt en ook serotonerg kunnen zijn.
Onderzoek naar single nucleotide polymorphisms en andere genvariaties in het DDC-gen is uitgevoerd in relatie tot neuropsychiatrische stoornissen, zoals bipolaire stoornis en autisme. Er zijn ook alternatieve splicing-gebeurtenissen en promoters waargenomen die leiden tot verschillende vormen van het AADC-enzym.
tags: #aromatisch #aminozuur #decarboxylase